Nghiên cứu giai đoạn i là gì? Nghiên cứu khoa học liên quan

Khái niệm và vai trò của Nghiên cứu Giai đoạn I

Nghiên cứu giai đoạn I là giai đoạn thử nghiệm đầu tiên trên người, thực hiện sau khi hoàn tất hết các thử nghiệm tiền lâm sàng in vitro và in vivo. Mục tiêu chính ở giai đoạn này là đánh giá tính an toàn (safety) và khả năng dung nạp (tolerability) của tác nhân thử nghiệm, xác định liều tối đa dung nạp được (MTD – Maximum Tolerated Dose) và giới hạn liều thấp an toàn nhất để triển khai giai đoạn sau.

Phần lớn nghiên cứu giai đoạn I tuyển chọn 20–100 tình nguyện viên khỏe mạnh hoặc một nhóm bệnh nhân có tình trạng muộn, tùy theo đặc tính thuốc và cơ chế tác động. Dữ liệu thu được bao gồm các thông số dược động học (PK) và dược lực học (PD), giúp mô hình hóa mối quan hệ giữa liều và đáp ứng sinh học, từ đó thiết kế giai đoạn II với mục tiêu hiệu quả và an toàn hơn.

Vai trò của giai đoạn I trong cả quy trình phát triển thuốc cực kỳ quan trọng, bởi kết quả an toàn và PK/PD định hướng cho mọi quyết định sau đó, bao gồm lựa chọn liều, thiết kế lâm sàng và chiến lược phát triển. Một nghiên cứu giai đoạn I tốt làm tăng xác suất thành công ở giai đoạn II–III, đồng thời giảm thiểu rủi ro về độc tính muộn.

Mục tiêu chính

Đánh giá tính an toàn và xác định liều tối đa dung nạp (MTD) là ưu tiên hàng đầu trong giai đoạn I. Việc ghi nhận đầy đủ các phản ứng độc độ cấp (DLT – Dose Limiting Toxicities) cho phép thiết lập ngưỡng an toàn cho người tham gia, tránh để xảy ra biến cố nghiêm trọng ở liều cao.

Thu thập dữ liệu dược động học (PK) bao gồm thông số C_max (nồng độ đỉnh), T_max (thời gian đạt đỉnh), AUC_0–∞ (diện tích dưới đường cong nồng độ–thời gian) và độ thanh thải (clearance). Những chỉ số này phản ánh tốc độ hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ của thuốc, giúp mô hình hóa PK cho giai đoạn sau.

Đánh giá dược lực học (PD) thông qua các chỉ dấu sinh học (biomarkers) hoặc đo lường hiệu ứng lâm sàng sơ bộ cũng được thực hiện song song. Kết quả PD cung cấp thông tin về cơ chế tác động và ngưỡng liều tối ưu, hỗ trợ lựa chọn liều ở giai đoạn II (FDA Guidance on PK/PD).

Thiết kế nghiên cứu

Hầu hết nghiên cứu giai đoạn I áp dụng kiểu mở (open-label) để ưu tiên quan sát an toàn và dung nạp. Thiết kế này cho phép tất cả người tham gia đều biết liều dùng, tạo thuận lợi cho việc ghi nhận và xử lý kịp thời các phản ứng bất lợi. Đôi khi, với mục tiêu đánh giá PK/PD, có thể sử dụng kiểu mù đơn (single-blind) để giảm thiên vị khi ghi nhận tác dụng phụ.

Các coh ort (nhóm) được chia theo liều hoặc đặc điểm dân số (ví dụ nhóm trẻ em so với người lớn). Mỗi côḥort bắt đầu với liều khởi điểm thấp, sau đó tăng dần nếu không xảy ra DLT. Số lượng người mỗi côḥort thường là 3–6 người, đủ để phát hiện phản ứng độc độ cấp độ ≥3 theo tiêu chí CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events).

Ngày càng nhiều nghiên cứu giai đoạn I ứng dụng thiết kế thích ứng (adaptive design), cho phép thay đổi liều, quy mô mẫu hoặc điều kiện thử nghiệm dựa trên dữ liệu đầu ra tạm thời. Thiết kế này nâng cao hiệu quả, giảm chi phí và thời gian so với phương pháp truyền thống, nhưng đòi hỏi phân tích thống kê và giám sát chặt chẽ.

Thiết kế	Ưu điểm	Nhược điểm
Open-label	Quan sát an toàn trực tiếp, đơn giản	Thiên vị ghi nhận tác dụng phụ
Single-blind	Giảm thiên vị khi ghi nhận PD	Không phù hợp với đánh giá PK
Adaptive	Tối ưu liều nhanh, tiết kiệm mẫu	Phức tạp, yêu cầu phân tích chuyên sâu

Phương pháp leo thang liều

Phương pháp “3+3” là tiêu chuẩn truyền thống: khởi điểm với 3 người ở liều thấp, nếu không có DLT thì tăng liều cho nhóm tiếp theo; nếu 1/3 gặp DLT, mở rộng nhóm thêm 3 người; nếu ≥2/6 gặp DLT, ngừng tăng liều và xác định MTD.

Thiết kế bayesian như Continual Reassessment Method (CRM) sử dụng mô hình thống kê để ước tính xác suất DLT ở mỗi liều, từ đó điều chỉnh mức tăng liều linh hoạt, thường giúp xác định MTD nhanh hơn với số lượng người tham gia ít hơn. CRM giảm thiểu nguy cơ đưa người vào liều nguy hiểm hoặc duy trì liều quá thấp.

Định nghĩa DLT và MTD dựa trên tiêu chí CTCAE phiên bản mới nhất, thường mức độ ≥3 là DLT. MTD được xác định khi vượt một tỉ lệ nhất định (thường 33%) bệnh nhân gặp DLT tại liều đó. Kết quả leo thang liều cung cấp khung liều an toàn để tiến vào giai đoạn II.

• 3+3: Phổ biến, đơn giản, nhu cầu mẫu lớn.
• CRM: Thống kê tối ưu, linh hoạt, phức tạp.
• Biomarker-guided: Dựa trên PD, định liều theo đáp ứng sinh học.

Dược động học và dược lực học

Theo dõi dược động học (PK) cung cấp thông tin chi tiết về hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ của chất thử nghiệm. Thông số cơ bản bao gồm C_max (nồng độ tối đa trong huyết tương), T_max (thời điểm đạt C_max), AUC_0–∞ (diện tích dưới đường cong nồng độ–thời gian) và độ thanh thải (clearance). Sự biến đổi cá thể về PK giúp xác định độ ổn định của liều dùng và tần suất dùng thuốc.

Đánh giá dược lực học (PD) tập trung vào đo các chỉ dấu sinh học (biomarkers) phản ánh cơ chế tác động, ví dụ mức giảm marker viêm, thay đổi hoạt tính enzyme hoặc biểu hiện protein mục tiêu. Các đo lường PD thường được thực hiện song song với PK để xác định ngưỡng liều–đáp ứng và vùng điều trị an toàn.

• PK: C_max, T_max, AUC, half-life, volume of distribution.
• PD: Biomarkers sinh học, thay đổi sinh hóa, chỉ số sinh lý.

Mô hình hóa PK/PD sử dụng các phương trình hồi quy và mô hình ngẫu nhiên cho phép dự báo đáp ứng ở giai đoạn sau. Ví dụ, mô hình liên kết E_max – C₅₀: $E = \frac{E_{\max} \cdot C}{C + C_{50}}$ giúp xác định liều gây hiệu ứng trung bình (EC₅₀) và hiệu ứng tối đa (E_max).

Đối tượng và tiêu chí tuyển chọn

Đối tượng tham gia giai đoạn I thường là tình nguyện viên khỏe mạnh hoặc nhóm bệnh nhân đặc biệt (ví dụ ung thư giai đoạn muộn) tùy theo tính độc tính dự kiến của thuốc. Số lượng thông thường dao động 20–100 người, đủ để đánh giá an toàn nhưng không nhằm mục tiêu thống kê rộng.

Tiêu chí vào (inclusion) bao gồm độ tuổi trong khoảng 18–65, chức năng gan thận bình thường, không đang dùng thuốc tương tác mạnh, và khả năng tuân thủ lịch trình thử nghiệm. Tình nguyện viên phải ký chấp thuận thông tin (informed consent) sau khi được giải thích chi tiết rủi ro và lợi ích.

• Inclusion: tình nguyện viên khỏe mạnh, BMI trong giới hạn, chức năng cơ quan bình thường.
• Exclusion: tiền sử dị ứng nghiêm trọng, bệnh mạn tính không kiểm soát, dùng thuốc tương tác, phụ nữ có thai hoặc cho con bú.
• Tuân thủ GCP, sẵn sàng ngừng tham gia bất cứ lúc nào.

Đánh giá an toàn và theo dõi tác dụng phụ

Theo dõi lâm sàng bao gồm đo dấu hiệu sinh tồn (huyết áp, nhịp tim, thân nhiệt), điện tâm đồ (ECG) và khám thể chất định kỳ. Xét nghiệm huyết học, chức năng gan thận và điện giải được thực hiện trước liều đầu và các thời điểm quan trọng sau đó để phát hiện sớm bất thường.

Kiểm tra	Tần suất	Mục đích
ECG	Trước liều, 2h, 6h, 24h	Phát hiện loạn nhịp, thay đổi QT
Xét nghiệm máu	Trước liều, hằng ngày	Đánh giá chức năng gan, thận, huyết học
Khám lâm sàng	Mỗi lần liều	Ghi nhận tác dụng phụ, DLT

Phản ứng bất lợi (AEs) được phân loại theo CTCAE, mức độ ≥3 quy định là DLT. Mọi serious adverse events (SAEs) phải báo cáo trong vòng 24 giờ cho cơ quan quản lý và IRB theo hướng dẫn ICH-E6 (ICH-GCP).

Yếu tố đạo đức và pháp lý

Mọi nghiên cứu giai đoạn I phải được Ủy ban đạo đức (IRB/IEC) phê duyệt trước khi tiến hành. Hồ sơ nghiên cứu cần bao gồm hồ sơ thử nghiệm, biểu mẫu đồng thuận, quy trình quản lý dữ liệu và báo cáo rủi ro.

Tuân thủ tiêu chuẩn GCP (Good Clinical Practice) theo ICH-E6 và các quy định của cơ quan quản lý (FDA, EMA) là điều kiện bắt buộc. Quyền riêng tư của người tham gia được bảo vệ theo HIPAA (Mỹ) hoặc GDPR (EU), dữ liệu cá nhân phải mã hóa và hạn chế truy cập.

• IRB/IEC phê duyệt thiết kế, biểu mẫu đồng thuận.
• Thực hành GCP, báo cáo SAEs, kiểm tra tuân thủ định kỳ.
• Bảo mật dữ liệu, quyền rút lui bất cứ lúc nào.

Thách thức và giới hạn

Giai đoạn I không nhằm đánh giá hiệu quả điều trị nên thường không cung cấp dữ liệu lâm sàng về công dụng, gây khó khăn trong việc định hướng giai đoạn II nếu thiếu PD rõ ràng. Số lượng mẫu nhỏ cũng hạn chế khả năng phát hiện các tác dụng phụ hiếm.

Thiết kế leo thang liều truyền thống 3+3 đơn giản nhưng kém hiệu quả về thống kê, có thể đưa người vào liều nguy hiểm hoặc giữ liều quá thấp. Thiết kế thích ứng cải thiện vấn đề này nhưng đòi hỏi phân tích thống kê và giám sát phức tạp, tăng chi phí và nguồn lực.

• Số lượng mẫu hạn chế, không phản ánh đa dạng quần thể.
• Thiết kế 3+3 có thể không tối ưu MTD.
• Chi phí cao, thời gian dài để theo dõi an toàn đầy đủ.

Tài liệu tham khảo

• U.S. Food & Drug Administration. “Guidance for Industry: Safety Reporting Requirements for INDs and BA/BE Studies.” 2012. Truy cập tại: https://www.fda.gov/media/71152/download
• European Medicines Agency. “ICH topic E6 (R2) Guideline for Good Clinical Practice.” 2016. Truy cập tại: https://www.ema.europa.eu/en/ich-e6-r2-good-clinical-practice
• National Cancer Institute. “Phase I Trials.” Truy cập tại: https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/clinical-trials/what-are-trials/phase-i-trials
• Rothwell, P. “From Preclinical Studies to Phase I Trials: Translational Research.” Pharmacological Reviews, 2020. DOI:10.1124/pr.118.017231
• FDA. “Guidance on PK/PD in Early-Phase Clinical Trials.” 2018. Truy cập tại: https://www.fda.gov/media/128217/download